Усиленные ритонавиром ингибиторы протеазы ВИЧ в составе схем первой линии АРВТ – Статьи за 2010 год – Публикации – Федеральный Центр СПИД

0

А. В. Кравченко1, В. Г. Канестри1, Н. Ю. Ганкина2, О. А. Козырев3, Л. Э. Ибрагимова4, И. Е. Хромова5, С. В. Минаева6

1. Федеральный научно-методический центр по профилактике и борьбе со СПИДом ФГУН Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора; 2. Красноярский краевой центр по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями; 3. Волгоградский областной центр по профилактике и борьбе со СПИДом и ИЗ; 4. Ульяновский областной центр по профилактике и борьбе со СПИДом и ИЗ; 5. Калининградский областной центр по профилактике и борьбе со СПИДом и ИЗ; 6. Нижегородский областной центр по профилактике и борьбе со СПИДом и ИЗ.

У 102 больных ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших антиретровирусных препаратов, в условиях реальной клинической практики была изучена эффективность и безопасность схем АРВТ на основе ” усиленных” ритонавиром ИП. У 65-90% больных через 24 недели терапии уровень РНК ВИЧ снизился ниже порога определения тест-системой. Прирост количества CD4-лимфоцитов за первые полгода терапии составил 60-130 клеток/мкл. Схемы АРВТ, включающие ИП, ” усиленные” ритонавиром, были также высокоэффективны и у больных с исходно высоким уровнем РНК ВИЧ (более 100000 копий/мл) или низким количеством CD4-лимфоцитов (менее 200 клеток/мкл). У абсолютного большинства пациентов применение ” усиленных” ритонавиром ИП было безопасным. Наиболее частыми нежелательными явлениями было развитие диареи, в основном, связанной с приемом лопинавира/ритонавира, и желтушного окрашивания кожных покровов и склер, обусловленного назначением атазанавира/ритонавира. В большинстве случаев указанные НЯ имели легкую степень выраженности и транзиторный характер. Несмотря на то, что у 65-80% больных, включенных в исследование, был установлен диагноз хронического гепатита С, а до начала АРВТ у 25-29,4% пациентов регистрировали повышение уровня АЛТ, применение ” усиленных” ритонавиром ИП было безопасным у абсолютного числа больных. У 76-84% пациентов приверженность антиретровирусной терапии превышала 95%, при этом у половины больных с неполной приверженностью лечению отмечали снижение уровня РНК ВИЧ ниже порога определения тест-системой, что, вероятно, обусловлено улучшенной фармакокинетикой ” усиленных” ритонавиром ИП, при применении которых лечение эффективно, даже при неполной приверженности.

Ключевые слова: ВИЧ-инфекция, АРВТ, ” усиленные” ритонавиром ингибиторы протеазы ВИЧ

Комбинированную терапию больных ВИЧ-инфекцией, с использованием не менее чем 3 антиретровирусных препаратов (АРВП), начали широко применять в конце 1995 г. Поскольку у большинства пациентов уровень РНК ВИЧ на фоне лечения снижался ниже порога определения тест-системой, такую терапию стали называть высокоактивной антиретровирусной терапией (ВААРТ) [5].

С 2000 г. в практике лечения больных инфекцией ВИЧ стали активно использовать, так называемые ” усиленные” ингибиторы протеазы ВИЧ (ИП). Метаболизм практически всех ИП осуществляется изоферментом CYP3A4 системы цитохрома Р450 гепатоцитов и добавление к ИП (атазанавиру, дарунавиру, индинавиру, лопинавиру, саквинавиру, фосампренавиру и др.) малых доз (100-200 мг/сут) препарата ритонавир, являющегося мощным ингибитором этого изофермента, обуславливает существенное увеличение максимальных концентраций и длительности циркуляции этих препаратов в крови. Таким образом ” усиленным” ингибитором протеазы ВИЧ называют одновременное назначение ИП и малых доз ритонавира. При этом препарат ритонавир не является действующим веществом, а выполняет функцию ” усилителя”, т. е. препарата, улучшающего фармакокинетику другого ИП [1,2,3].

В большинстве современных рекомендаций в состав предпочтительной схемы ВААРТ первой линии предлагают включать 2 препарата из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ (НИОТ) и 1 ″ усиленный” ИП либо ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ (ННИОТ, эфавиренз) [5,7,8,9]. Поскольку в настоящее время больным ВИЧ-инфекцией рекомендуется назначать только комбинированную антиретровирусную терапию, которая, как правило, является высокоактивной, то наиболее точно отражающим современные представления о терапии больных ВИЧ-инфекцией является термин антиретровирусная терапия (АРВТ) [6].

Проведенные в течение 2 лет сравнительные исследования ” усиленных” ИП фосампренавира и лопинавира показали равную вирусологическую и иммунологическую эффективность этих препаратов. Так, уровня РНК ВИЧ менее 50 копий/мл достигло 85% и 75% больных, а прирост количества CD4-лимфоцитов составил 292 и 286 клеток/мкл, соответственно [12]. В исследовании CASTLE было проведено сравнение 2 схем АРВТ, включающих ” усиленные” ритонавиром препараты атазанавир (ATV/r) и лопинавир (LPV/r) [11]. Спустя 96 недель лечения вирусологическая эффективность (доля пациентов с уровнем РНК ВИЧ < 50 копий/мл) схемы АРВТ, содержащей ATV/r, была несколько выше, чем у пациентов, получавших LPV/r (74% и 68%, p

В исследовании ARTEMIS сравнивали эффективность и безопасность схем АРВТ, включавших ” усиленные” ритонавиром дарунавир (DRV/r, 800/100 мг 1 раз в сутки) и LPV/r [10]. Через 96 недель терапии у больных, получавших DRV/r, уровень РНК ВИЧ 2-х схем АРВТ были выявлены у больных с исходно высокой вирусной нагрузкой (РНК ВИЧ > 100 000 копий/мл) или низким количеством CD4-лимфоцитов (менее 200 клеток/мкл). Так, через 2 года лечения доля больных с неопределяемой вирусной нагрузкой (РНК ВИЧ

Большинство зарубежных экспертов оставляет за врачом выбор компонентов схемы АРВТ, поскольку в большинстве исследований не было обнаружено существенной разницы в эффективности терапевтических режимов. В тоже время схемы АРВТ отличаются по профилю безопасности, т. е. частоте встречаемости и степени выраженности тех или иных нежелательных явлений. Именно этот показатель может быть определяющим при составлении терапевтической схемы для конкретного пациента. Кроме этого, учитывают также удобство приема препаратов, наличие сопутствующих заболеваний или состояний, а также возможные лекарственные взаимодействия между АРВП и лекарственными средствами, которые принимает пациент [5,7,8,9]. В российских рекомендациях схемы АРВТ, включающие ИП, ” усиленные” или не ” усиленные” ритонавиром, включены в перечень альтернативных режимов [1].

Полученные в ходе проведения международных клинических исследований результаты эффективности и безопасности схем АРВТ не всегда подтверждаются в реальной клинической практике, поскольку для включения пациента в программу исследования используют особые критерии включения и исключения.

В предыдущие годы сотрудниками Федерального НМЦ ПБ СПИД МЗ РФ были проведены 2 исследования эффективности и безопасности схем АРВТ, включавших 2 препарата из группы НИОТ и ” усиленные” ритонавиром ИП, у больных ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших АРВП. Оба исследования были в максимальной степени приближенны к реальной клинической практике [6]. В первом исследовании больным назначали скавинавир, ” усиленный” ритонавиром (SQV/r, в качестве ритонавира использовали препарат ” Норвир”, компания Эбботт Лабораториз), а во втором — LPV/r (комбинированный препарат ” Калетра”, компания Эбботт Лабораториз). Через 24 недели лечения у 63% больных, получавших SQV/r, и у 75% — LPV/r, вирусная нагрузка была ниже уровня определения тест-системой, а медиана количества CD4-лимфоцитов увеличилась на 220 и 91 клетку/мкл, соответственно [2,3]. Согласно существующим рекомендациям 24 недели терапии являются важной точкой для оценки вирусологической эффективности лечения. Применяемые в настоящее время схемы АРВТ позволяют добиться полного подавления репликации вируса у больных ВИЧ-инфекцией, даже с исходно высоким уровнем вирусной нагрузки или низким числом CD4-лимфоцитов [7,8,9].

Целью настоящего исследования была оценка эффективности и безопасности схем АРВТ, включающих ” усиленные” ритонавиром ИП, у больных ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших АРВП.

Материалы и методы

Данное исследование не было рандомизированным и проведено в условиях реальной клинической практики. Для оценки эффективности и безопасности схем АРВТ было отобрано 102 больных ВИЧ-инфекцией, которым была впервые назначена схема АРВТ, включавшая 2 препарата из группы НИОТ и 1 ″ усиленный” ритонавиром ИП. Лечение больным была назначена в соответствии с Российскими рекомендациями по началу АРВТ. Пациентов наблюдали в 5 территориальных центрах по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями (Красноярского края, Волгоградской, Калининградской, Нижегородской и Ульяновской областей).

В соответствии со схемой АРВТ все больные были разделены на 3 группы. Первую группу составили 34 пациента, получавшие атазанавир (300 мг), ” усиленный” ритонавиром (100 мг), 1 раз в сутки. Во вторую группу было включено 32 пациента, которым был назначен препарат дарунавир (600 мг 2 раза в сутки) в сочетании с ритонавиром (100 мг 2 раза в сутки). В качестве ритонавира больным обеих групп был назначен препарат ” Ритонавир-100″ (компания Макиз-Фарма). Третья группа была составлена из 36 больных, получавших комбинированный препарат лопинавир/ритонавир (Калетра). Характеристики групп пациентов до начала лечения представлены в таблице 1.

Таблица 1. Характеристики больных ВИЧ-инфекцией до начала АРВТ.

Показатели Группа 1 (n=34) Группа 2  (n=32) Группа 3  (n=36)
Мужчины (%) 58,8 78,1 61,1
Возраст, лет (медиана) 34,4 31 30
Путь инфицирования ВИЧ ПИН/сексуальн. (%) 41,7/52,9 68,8/31,2 58,3/41,7
Стадии ВИЧ:3/4А

4Б/4В (%)

58,8 41,2 43,8 56,2* 67,7 33,3*
РНК ВИЧ lg копий/мл (медиана) 4,85 4,98 5,35
РНК ВИЧ > 100000 копий/мл (%) 44,1* 50,0 71,4*
CD4-лимфоциты медиана клеток/мкл 224 217 215
CD4-лимфоциты  < 200 клеток/мкл (%) 44,1 40,6 42,9
Хронический гепатит С (%) 64,7 71,9 80,5
Туберкулез (%) 8,8 18,8 13,9
НИОТ (%):ZDV+3ТСd4T+ 3TCddI + 3TCZDV+ddI

ABC+3TC

88,2 5,9 0 5,9 0 0 59,4* 15,6 0 0 15,6 9,4 94,4* 0 5,6 0 0 0

р

Необходимо отметить, что группы пациентов были сопоставимы, поскольку существенных различий между ними обнаружено не было. Среди больных 3 группы несколько меньше была доля пациентов на «поздних» стадиях ВИЧ-инфекции (стадии 4Б и 4В), однако было больше больных с высокой вирусной нагрузкой.

До начала лечения, через 4 и 24 недели терапии у всех пациентов определяли уровень РНК ВИЧ-1 методом ПЦР при помощи наборов Amplicor Roche HIV-1 Monitor и содержание CD4+лимфоцитов — методом проточной цитофлюорометрии (FacScan, Becton Dickinson) с использованием моноклональных антител фирмы Becton Dickinson. Для оценки безопасности проводимой терапии применяли общеклинические методы исследования (осмотр пациента, сбор анамнеза, анализ периферической крови и биохимический анализ крови). Оценку приверженности пациентов лечению осуществляли методом подсчета таблеток. Все участвующие в исследовании больные должны были приносить флаконы с таблетками в лечебное учреждение для пересчета остающихся таблеток. Число пропущенных приемов препарата высчитывалось по несовпадению ожидаемого числа остающихся таблеток с реально установленным.

Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием программ Microsoft Office Excel для Windows XP Professional, версия 2007 года. Определяли среднее значение, стандартное отклонение, медиану. Для оценки различий значений в процессе лечения применяли программу Biostat, использовали критерий Стьюдента и парный критерий Стьюдента.

Результаты

Спустя 4 недели лечения уже у 50-56% больных уровень РНК ВИЧ снизился ниже 400 копий/мл. Через 24 недели АРВТ доля пациентов с неопределяемой вирусной нагрузкой была несколько больше среди больных 1 группы, что, возможно, связано с меньшей долей пациентов с высоким уровнем РНК ВИЧ в данной группе больных до начала лечения (Таб. 1 и 2). Вместе с тем, анализ эффективности АРВТ у больных с исходно высоким уровнем РНК ВИЧ (> 100000 копий/мл) показал, что через 24 недели лечения доля больных с неопределяемой вирусной нагрузкой составила 84,6%, 50% и 65,2%, соответственно. В связи с небольшим количеством пациентов (15-25 больных в каждой группе) выявленные различия в вирусологической эффективности различных схем АРВТ недостоверны.

Иммунологическая эффективность терапии также была несколько выше у пациентов 1 группы. После 24 недель лечения прирост медианы количества CD4-лимфоцитов у больных 1 группы составил 130 клеток/мкл, тогда как у больных 3 группы только 64 клетки /мкл (р

Показатели/группы До лечения 4 недели АРВТ 24 недели АРВТ
РНК ВИЧ < 400 копий/мл (%) 1 0 55,9 90,0*
2 0 54,8 76,0
3 0 50,0 65,6*
CD4лимфоциты (медиана) клетки/мкл 1 225 283 354*
2 217 281 309
3 215 266 279*
CD4лимфоциты < 200 клеток/мкл (%) 1 44,1 24,2 16,7
2 40,6 29,0 8,0
3 42,9 30,6 22,2

р

До начала лечения у 13-15 больных в каждой группе количество CD4-лимфоцитов было менее 200 клеток/мкл, а медиана их числа составляла в каждой группе: 148, 112 и 130 клеток/мкл, соответственно. Через 24 недели лечения прирост медианы количества CD4-лимфоцитов составил у больных 1 группы 89 клеток/мкл, 2-й — 143 клетки/мкл, а 3-й — 78 клеток/мкл, в связи с чем, к концу периода наблюдения лишь у 8% больных 2 группы содержание CD4-лимфоцитов было ниже 200 клеток/мкл (Таб.2). Доля пациентов с неопределяемым уровнем РНК ВИЧ через 24 недели АРВТ среди этой категории больных составила: 94,7%, 62,5% и 60%, соответственно.

Таким образом, все схемы АРВТ, включающие «усиленные» ритонавиром ИП, были высокоэффективны в течение первых 24 недель терапии. Выявленные некоторые различия в вирусологической и иммунологической эффективности конкретных терапевтических схем, вероятно, обусловлены различиями в исходных характеристиках пациентов.

Безопасность схем АРВТ оценивали, в первую очередь, по частоте и степени выраженности клинических проявлений нежелательных явлений (НЯ) и изменению показателей биохимического анализа крови (уровни билирубина и АЛТ), обусловленных использованием «усиленных» ритонавиром ИП. Наиболее частым НЯ, связанным с ИП, является развитие диареи. Через 4 недели лечения лишь единичные больные 1 и 2 групп (1 и 2 пациента) предъявляли жалобы на наличие диареи легкой степени выраженности. У пациентов 3 группы частота диареи составляла 36,1%, преимущественно легкой степени (у 9 из 13 больных). 8 пациентам данной группы был назначен лоперамид. Через 24 недели лечения ни один из больных 2 группы не предъявлял жалобы на диарею. Среди пациентов 1 группы диарею выявляли у 5 больных, причем у 4 из них легкой степени, что не потребовало назначения корригирующей терапии. У 1 пациента имела место диарея средней степени, развитие которой связывали с приемом ритонавира. Поскольку схема АРВТ была эффективна (РНК ВИЧ

Развитие иктеричности склер и желтушного окрашивания кожных покровов, как правило, связано с терапией атазанавиром, который является ингибитором фермента UGT1A1, обеспечивающего связывание билирубина с глюуроновой кислотой. Частота повышения уровней билирубина и АЛТ представлена в таблице 3.

Таблица 3. Динамика частота повышения уровней билирубина и АЛТ у больных ВИЧ-инфекцией в зависимости от схемы АРВТ.

Показатели/группы До лечения 4 недели АРВТ 24 недели АРВТ
Повышение уровня билирубина 1-2 ст. (%) 1 0 50,0* 76,7*
2 9,4 6,4* 4,0*
3 5,7 5,6* 11,1*
Повышение уровня билирубина 3-4 ст. (% 1 0 26,5* 3,3
2 0 3,2* 0
3 0 0* 0
Повышение уровня АЛТ 1-2 ст. (%) 1 29,4 39,4 13,3*
2 25,0 35,5 28,0
3 28,6 38,9 47,2*
Повышение уровня АЛТ 3 ст. (%) 1 2,9 0 0
2 3,1 0 0
3 2,9 2,8 2,8

р

До начала лечения лишь у единичных пациентов регистрировали незначительное повышение уровня билирубина (1 степень — 1,1-1,5 верхней границы нормы, ВГН). Через 4 недели АРВТ у 76,5% больных 1 группы имело место повышение уровня билирубина за счет свободной фракции. У 50% пациентов это повышение было незначительным (1-2 степени, не выше 2,5 ВГН) и не требовало назначения корригирующей терапии или изменения схемы лечения (Таб.3). У 26,5% больных повышение уровня билирубина было более существенным (3-4 степени: 3 степень — 2,6-5 ВГН; 4 степень — более 5 ВГН). Лишь у 1 больного 1 группы имело место повышение уровня билирубина до 4 степени токсичности (10 ВГН), которое потребовало отмены терапии на 2 недели. После снижения уровня билирубина до значений менее 2,5 ВГН лечение было возобновлено по прежней схеме. У данного пациента был диагностирован хронический гепатит С, и до начала АРВТ имело место повышение уровня АЛТ (менее 2 степени токсичности — менее 2,5 ВГН). В процессе АРВТ существенной динамики уровня АЛТ отмечено не было. Через 24 недели терапии у 80% больных 1 группы выявляли повышенный уровень билирубина, однако лишь у 1 пациента это повышение достигало 3 степени. Ни у одного пациента 1 группы вместе с повышением уровня билирубина не отмечали повышения уровня активности АЛТ. Ни в одном случае лечение не было прекращено из-за этого НЯ. Клиническая симптоматика желтухи через 4 недели терапии имела место у 50% пациентов 1 группы, а через 24 недели — у 30%. У больных 2 и 3 групп клинически выраженной желтухи не наблюдали.

У 65-80% больных был установлен диагноз хронического гепатита С, при этом до начала АРВТ у 25-29,4% пациентов выявляли повышение уровня АЛТ (1-2 степени), а у 3% — 3 степени (от 5 до 10 ВГН). Спустя 4 недели лечения регистрировали некоторое увеличение доли пациентов с повышенным уровнем АЛТ (до 35,5-39,4%) (Таб.3). Через 24 недели терапии у больных 1 и 2 групп доля пациентов с повышенным уровнем АЛТ уменьшилась до 13,3-28%, тогда как среди больных 3 группы возросла до 50%, что, вероятно, связано с наличием хронического гепатита С у 80,5% пациентов этой группы.

Одним из существенных факторов, оказывающих влияние на эффективность АРВТ, является соблюдение пациентом рекомендаций врача по приему АРВП, других лекарственных средств, диете, т. е. приверженность лечению. При приеме пациентом менее 95% назначенных АРВП приверженность лечению считают неполной [4]. Через 4 недели АРВТ неполную приверженность выявляли у 16,1-23,5% пациентов, что в большинстве случаев было связано с развитием НЯ. Вместе с тем, необходимо отметить, что 19 из 20 больных всех групп с неполной приверженностью заразились ВИЧ при внутривенном введении психоактивных веществ. Несмотря на неполную приверженность терапии у 10 из 20 пациентов уровень РНК ВИЧ был менее 400 копий/мл. Через 24 недели лечения неполную приверженность АРВТ регистрировали у 2 больных 1 и 5 — 3 групп. У 2-х больных, заразившихся ВИЧ при сексуальных контактах, вирусная нагрузка была ниже порога определения, в то время как среди ПИН только у 1 из 5 пациентов.

Заключение

Использование в реальной практике у больных ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших антиретровирусных препаратов, схем АРВТ на основе «усиленных» ритонавиром ИП высокоэффективно в течение первых 24 недель лечения. У 65-90% больных через 6 месяцев терапии уровень РНК ВИЧ снижается ниже порога определения тест-системой. Прирост количества CD4-лимфоцитов за первые полгода терапии составляет 60-130 клеток/мкл. Схемы АРВТ, включающие ИП, «усиленные» ритонавиром, также высокоэффективны и у больных с исходно высоким уровнем РНК ВИЧ (более 100000 копий/мл) или низким количеством CD4-лимфоцитов (менее 200 клеток/мкл). Существенной разницы в вирусологической и иммунологической эффективности схем АРВТ, включавших те или иные «усиленные» ИП, обнаружено не было, а выявленные различия, вероятно, обусловлены неоднородностью исходных характеристик пациентов.

У абсолютного большинства пациентов применение «усиленных» ритонавиром ИП было безопасным. Наиболее частыми нежелательными явлениями было развитие диареи, в основном, связанной с приемом лопинавира/ритонавира, и желтушного окрашивания кожных покровов и склер, обусловленного назначением атазанавира/ритонавира. В большинстве случаев указанные НЯ имели легкую степень выраженности и транзиторный характер. Лишь 1 пациенту лечение было временно приостановлено из-за развития выраженной желтухи. Еще 1 больному через 24 недели терапии, по его просьбе, схема АРВТ была изменена вследствие сохраняющейся диареи средней степени выраженности. Несмотря на то, что у 65-80% больных, включенных в исследование, был установлен диагноз хронического гепатита С, а до начала АРВТ у 25-29,4% пациентов регистрировали повышение уровня АЛТ, применение «усиленных» ритонавиром ИП было безопасным у абсолютного числа больных. В течение 24 недель терапии повышение уровня АЛТ до 3 степени токсичности регистрировали только у 1 пациента 3 группы.

У 76-84% пациентов приверженность антиретровирусной терапии превышала 95%, при этом у половины больных с неполной приверженностью лечению отмечали снижение уровня РНК ВИЧ ниже порога определения тест-системой, что, вероятно, обусловлено улучшенной фармакокинетикой «усиленных» ритонавиром ИП, при применении которых лечение эффективно, даже при неполной приверженности.

Литература

  1. Клинические рекомендации. ВИЧ-инфекция и СПИД. Под ред. В. В. Покровского. Москва.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. — 128 с.
  2. Кравченко А. В., Ситдыкова Ю. Р., Серебровская Л. В. и соавт. Комбинированная антиретровирусная терапия больных ВИЧ-инфекцией с использованием «усиленных» ингибиторов протеазы ВИЧ //Инфекционные болезни, 2003.- Т.1, № 1.- С.14-19.
  3. Кравченко А. В., Беляева В. В., Ситдыкова Ю. Р. и соавт. Факторы, определяющие эффективность высокоактивной антиретровирусной терапии у больных ВИЧ-инфекцией //Эпидемиология и инфекционные болезни, 2005.- № 5.- С.53-58.
  4. Кравченко А. В., Салит И., Беляева В. В. и соавт. Влияние приверженности лечению на эффективность высокоактивной антиретровирусной терапии у взрослых больных инфекцией ВИЧ //Фарматека, 2005.- № 19.- С.81-85.
  5. Кравченко А. В. Современные подходы к началу высокоактивной антиретровирусной терапии и выбор оптимальной схемы лечения первой линии //Фарматека, 2008.- № 19 [173].- С.79-83.
  6. Кравченко А. В., Юрин О. Г., Беляева В. В., Покровский В. В. Лечение ВИЧ-инфекции, вызываемой вирусом иммунодефицита человека, в Российской Федерации // Терапевтический архив, 2009.-Т.81, № 4.- С.64-69.
  7. European AIDS Clinical Society Issues New Guidelines for Treatment of HIV, October, 2008 (http://www. hivandhepatitis. com).
  8. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents //Developed by the Panel on Clinical Practices for Treatment of HIV Infection convened by the Department of Health and Human Services (DHHS) November 3, 2008 (http://AIDSinfo. nih. gov).
  9. Hammer SM, Eron JJ, Reiss P, et al. Antiretroviral treatment of adult HIV infection: 2008 recommendations of the International AIDS Society-USA panel. JAMA. 2008;300:555-570.
  10. Mills A., Nelson M., Jayaweera D., et al. ARTEMIS: Efficacy and Safety of Darunavir/ritonavir (DRV/r) 800/100 mg Once-daily vs Lopinavir/ritonavir (LPV/r) in Treatment-naive, HIV-1-infected Patients at 96 Wks. 48th International Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC 2008). Washington, DC. October 25-28, 2008. Abstract H-1250c.
  11. Molina JM, Andrare-Villanueva J, Echevarria J, et al. Atazanavir/ritonavir vs lopinavir/ritonavir in antiretroviral-naive HIV-1-infected patients: CASTLE 96 week efficacy and safety. Program and abstracts of the 48th Annual ICAAC/IDSA 46th Annual Meeting; October 25-28, 2008; Washington, DC. Abstract H-1250d.
  12. Pulido F, Baril J G, Staszewski S, et al. Long-Term Efficacy and Safety of Fosamprenavir + Ritonavir (FPV/r) Versus Lopinavir/Ritonavir (LPV/r) over 96 Weeks. 47th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC 2007). Chicago, September 17-20, 2007. Abstract H-361.