Федеральный Центр СПИД

0

Богословская Е.В., Башкирова Л.Ю., Шипулин Г.А.

ЦНИИ Эпидемиологии МЗ РФ, Москва, Россия.

Введение.

В Федеральном центре СПИД ЦНИИЭ был разработан метод для определения лекарственной устойчивости вируса иммунодефицита человека, основанный на секвенировании ДНК, который используется для оптимизации противоретровирусной терапии ВИЧ-инфекцированных пациентов больше 2 лет. Для интерпретации выявленных мутаций используется программа, позволяющая осуществлять виртуальное фенотипирование, которая заключается в количественной оценке каждой выявленной мутации (степень устойчивости), а также оценке возможных влияний одних мутаций на другие.

Цель работы.

Описать основные варианты лекарственной устойчивости ВИЧ у пациентов, имеющих опыт использования противоретровирусных препаратов больше года.

Материалы и методы.

Была изучена группа пациентов (12 человек), которые получали различные варианты комбинированной противоретровирусной терапии больше года. У большинства из них терапию меняли не однократно в связи с развившимися побочными эффектами либо ухудшением вирусологического ответа на терапию. Вирусологический ответ оценивали на основании динамики концентрации РНК ВИЧ в плазме крови (с помощью тест-системы «Amplicor HIV-1 Monitor» фирмы Hoffmann-La Roche). Мутации устойчивости ВИЧ выявляли методом секвенирования продуктов амплификации двух участков гена полимеразы: гена протеазы и фрагмента гена обратной транскриптазы.

Результаты.

У 7 пациентов из 12 была выявлена высокая или средняя степень устойчивости ко всем ингибиторам протеазы. С наибольшей частотой встречались следующие первичные мутации: M46I (71.4%), L90M (71.4%). Эти мутации ответственны за возникновение устойчивости ко всем ингибиторам протеазы. У 7 пациентов из 12 была выявлена высокая степень устойчивости ко всем ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Чаще всего встречались первичные мутации K103N (62.5%), G190A (37.5%), L100I (25%), Y181C (25%). У 10 пациентов из 12 была выявлена разной степени устойчивость к различным препаратам из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Чаще всего выявляли устойчивость к препаратам DDI, DDC (100%), абакавиру (90%), 3TC (70%), АЗТ (60%), D4T (60%). Частота выявления специфичных мутаций следующая: T215Y (50%) вызывает устойчивость к АЗТ, абакавиру и D4T, M184V (50%) вызывает устойчивость к абакавиру, DDI, DDC и 3TC, M41L (40%) и D67N/G (40%) вызывают устойчивость к АЗТ и D4T, K70R (40%) вызывает устойчивость к АЗТ, V118I (30%) и E44D/A (30%) вызывают устойчивость к 3ТС.

Т.о., все пациенты, у кого был неудачный опыт использования ингибиторов протеазы, имели перекрестную устойчивость ко всем препаратам этой группы. Аналогичная ситуация сложилась в отношении препаратов из группы ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Исключение составили пациенты, у которых длительность использования противоретровирусного препарата не велика, у них выявили мутации, которые вызывают устойчивость только к применяемому лекарству.

Выводы.

При проведении продолжительной противоретровирусной терапии (тем более, мало эффективной), повышается вероятность развития перекрестной резистентности к нескольким препаратам или к целой группе препаратов. Настоящая работа демонстрирует необходимость раннего определения мутаций устойчивости к препаратам в случае неэффективности терапии.